Σεροτονίνη & δράση SSRIs αντικαταθλιπτικών

Η Σεροτονίνη είναι μια μονοαμίνη που χρησιμεύει ως νευροδιαβιβαστής, δηλαδή φέρει σε πέρας την επικοινωνία μεταξύ νευρώνων. Παράγεται από νευρώνες που το κυτταρικό τους σώμα βρίσκεται κυρίως στους πυρήνες της ραφής που εδράζονται νευροανατομικά στο μέσο εγκέφαλο και τη γέφυρα του εγκεφαλικού στελέχους. Οι νευρώνες αυτοί ονομάζονται σεροτονινεργικοί. Ο τελικός νευράξονας των νευρώνων αυτών καταλήγει σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού. Εκεί ο τελικός νευράξονας δημιουργεί συνάψεις με άλλους νευρώνες, στις οποίες απελευθερώνει τη σεροτονίνη.

Η σεροτονίνη προσδένεται σε ειδικές πρωτεινικές θέσεις των άλλων νευρώνων που ονομάζονται υποδοχείς. Η πρόσδεση αυτή έχει ως επακόλουθο βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες βιοχημικές μεταβολές στη λειτουργία των νευρώνων, όπως οι αυξομειώσεις του αριθμού υποδοχέων και νευροδιαβιβαστών.

Το μεγαλύτερο ποσοστό των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στις μέρες μας επιδρούν θεραπευτικά μέσω αύξησης των επιπέδων σεροτονίνης. Η δράση αυτή επιτυγχάνεται μέσω αναστολής του μεταφορέα επαναπρόσληψης της σεροτονίνης. Ο μεταφορέας αυτός είναι μια διαμεμβρανική πρωτεινη στον τελικό νευράξονα του σεροτονινεργικού νευρώνα με αποστολή το «μάζεμα» της ελεύθερης σεροτονίνης στη σύναψη και τη μεταφορά της στο εσωτερικό του. Επομένως όταν ο μεταφορέας αυτός ανασταλλεί από το φαρμακευτικό παράγοντα, δε θα λειτουργήσει και άρα η ελεύθερη σεροτονίνη στη σύναψη θα αυξηθεί, γεγονός επιθυμητό καθώς θα αυξηθεί αναλόγως η δράση της στους υποδοχείς στόχους. Τα φάρμακα αυτά ονομάζονται ειδικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIsserotoninselectivereuptakeinhibitors). Βεβαίως η βελτίωση της σεροτονινεργικής διαβίβασης μπορεί να γίνει και με άλλους φαρμακευτικούς παράγοντες με διαφορετικό μηχανισμό δράσης, θέμα που θα αναλυθεί σε μελλοντικό άρθρο. Σε κλινικό επίπεδο η αύξηση της σεροτονινεργικής νευροδιαβίβασης που προκαλεί η αναστολή του μεταφορέα της σεροτονίνης εκδηλώνεται με βραχυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. Το βραχυπρόθεσμο αποτέλεσμα μπορεί να είναι η εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρονται παρακάτω σε αντιπαραβολή με τις αντίστοιχες περιοχές που καταλήγουν οι σεροτονινεργικοί νευρώνες (σε παρένθεση οι υποδοχείς σεροτονίνης που μεσολαβούν σε κάθε περίπτωση). Οι δράσεις αυτές είναι κατά κύριο λόγο παροδικές και εξηγούνται ως εξής: Η μείωση της σεροτονίνης στην κατάθλιψη έχει προκαλέσει χρόνια αντισταθμιστική αύξηση του αριθμού και της ευαισθησίας των υποδοχέων της (upregulation & increasedsensitivity) σε μια «προσπάθεια να πιάσουν και το τελευταίο ελεύθερο μόριο σεροτονίνης που κυκλοφορεί στη σύναψη». Έτσι η αυξημένη ποσότητα σεροτονίνης που θα προκαλέσει αρχικά το αντικαταθλιπτικό θα έχει να δράσει σε υπερευαίσθητους και πολλούς υποδοχείς, με αποτέλεσμα πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες. Στην πορεία (διάστημα ημερών) θα προκύψει αντισταθμιστική μείωση της ευαισθησίας και του αριθμού των υποδοχέων (downregulation & desensitization) με αντίστοιχη ομαλοποίηση και των εκδηλούμενων παρενεργειών. 

Ανεπιθύμητες ενέργειες από ενίσχυση σεροτονινεργικής νευροδιαβίβασης

• Μεταιχμιακό σύστημα (5HT2A & 5HT2C) : άγχος (αρχική φάση)
• Βασικά γάγγλια (5HT2A) : ακαθισία, νευρικότητα, τρόμος, δυστονία
• Στέλεχος, κέντρο εμετού, υποθάλαμος (5ΗΤ3)               : ναυτία (τάση για έμετο)
• Στέλεχος, κέντρο ελέγχου ύπνου (5HT2A) : αϋπνία, υπνηλία
• Νωτιαίος μυελός (5HT2A & 5HT2C) : σεξουαλική δυσλειτουργία
• Γαστρεντερικό σύστημα (5HT3 & 5HT4) : γαστρεντερικές διαταραχές, διάρροια
• Εγκεφαλικά αγγεία (5HT1D) :  κεφαλαλγία

 Το μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα (εβδομάδες ή μήνες) είναι το θεραπευτικό  για διαταραχές που η εώς τώρα νευροεπιστημονική έρευνα έχει συσχετίσει με την μείωση των επιπέδων σεροτονίνης ή και γενικότερα με διατάραξη της σεροτονινεργικής νευροδιαβίβασης σε άλλα στάδια όπως π.χ. μείωση της λειτουργικότητας των υποδοχέων της σεροτονίνης. Οι δ/χές αυτές είναι η κατάθλιψη, το άγχος (και ο πανικός και οι φοβίες), η ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, η βουλιμία, η ψυχογενής ανορεξία, η αυτοκτονικότητα, η παρορμητικότητα, η επιθετικότητα.

Ευεργετικές Επιδράσεις της σεροτονίνης

1.ΚΝΣ (Κεντρικό Νευρικό Σύστημα) : ανασταλτική δράση στη νευροδιαβίβαση

• Αμυγδαλή : μείωση άγχους, φόβου και σωματικών εκδηλώσεων αυτού (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C)
• Υποθάλαμος : Ρύθμιση όρεξης & πρόσληψης τροφής (5ΗΤ3 & 5HT2C)
• Βασικά Γάγγλια : μείωση ιδεοληψιών και ψυχαναγκασμών
• Προμετωπιαίος φλοιός & Μεταιχμιακό : ρύθμιση διάθεσης (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C)
• Ραχιαίο κέρας νωτιαίου μυελού : μείωση πόνου (5HT1B/D)
• Αύξηση BDNF

2.Περιφερικοί ιστοί και όργανα

• σύσπαση λείων μυϊκών ινών
• αγγειοσύσπαση (5HT1D)
• αιμοπεταλιακή συσώρευση (5HT2A)
• αύξηση περισταλτικών κινήσεων του εντέρου (5HT3 & 5HT4)

Πρέπει να σημειωθεί ότι στις δ/χές αυτές εμπλέκονται και άλλα νευροδιαβιβαστικά συστήματα όπως της νοραδρεναλίνης, της ντοπαμίνης,  του GABA κ.α. Έτσι η αλληλεπίδραση όλων αυτών των συστημάτων καθιστά συνήθως περισσότερο πολύπλοκη και απαιτητική τη θεραπευτική αντιμετώπισή τους. Επιπλέον η έρευνα συνεχίζεται σε παγκόσμιο επίπεδο για την περαιτέρω διαλεύκανση της νευροβιολογίας και της γενετικής του εγκεφάλου και των διαταραχών του. Αυτή τη στιγμή οι Νευροεπιστήμες βρίσκονται σε μια θέση που αφήνει γλυκόπικρη γεύση στους κλινικούς ειδικούς ή ερευνητές : από τη μία έχουν γίνει μεγάλα βήματα προόδου σε σχέση με πριν 20-30 χρόνια, από την άλλη όμως δεν είναι λίγα τα σημαντικά κενά στις γνώσεις μας σχετικά με τον εγκέφαλο, ενώ και στον τομέα της θεραπείας υπάρχει ακόμη μεγάλο περιθώριο βελτίωσης. Πάντως η αλματώδης αύξηση στην έρευνα του νευρικού συστήματος τα τελευταία χρόνια είναι πρωτόγνωρο φαινόμενο και προσδίδει αισιοδοξία για το μέλλον.

Σπύρος Καλημέρης

ΠΗΓΗ

ΑΠΟΚΑΛΥΨΗ ΤΟ ΕΝΑΤΟ ΚΥΜΑ