Εφηβεία: Πώς ξεκινά και από τι επηρρεάζεται το βιολογικό ρολόι της ωρίμανσης;

Ως ήβη (εφηβεία) ορίζουμε τη μεταβατική περίοδο στην ζωή του ατόμου κατά τη διάρκεια της οποίας αποκτάται η ικανότητα αναπαραγωγής και διαιώνισης του είδους. Συνιστά μια δυναμική περίοδο έντονων ψυχοσωματικών αλλαγών: εμφανίζονται και αναπτύσσονται τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου, επιτυγχάνεται η σωματική ανάπτυξη και η σεξουαλική ωρίμανση του ατόμου. Ο ακριβής μηχανισμός που προκαλεί αυτήν την “εφηβική ωρίμανση” του οργανισμού δεν έχει ακόμα πλήρως διευκρινιστεί. Ωστόσο, κυρίαρχο ρόλο διαδραματίζει η υποθαλαμική ορμόνη GnRH (εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροφινών), η οποία μέσω της υποφυσιακής πυλαίας κυκλοφορίας διεγείρει μια γειτονική εγκεφαλική δομή, την αδενοϋπόφυση, απ’οπου εκκρίνονται οι γοναδοτροφίνες (FSH, LH), οι οποίες με την σειρά τους θα δράσουν στα τελικά όργανα-στόχους, τις γονάδες, επιτυγχάνοτας έτσι την ωρίμανση του αναπαραγωγικού άξονα.

Στην παραπάνω περιγραφείσα αλληλουχία γεγονότων, λείπει το αρχικό ερέθισμα. Τι είναι  δηλαδή αυτό που διεγείρει τον υποθάλαμο να συνθέσει και να εκκρίνει την GnRH με το χαρακτηριστικό pattern της κατά ώσεων απελευθέρωσης;

Προτού επιχειρήσουμε να δώσουμε απάντηση σε αυτό το ερώτημα αναλύοντας τις θεωρίες για τους πιθανούς ρυθμιστές της έναρξης της ήβης, αξίζει πρώτα να αναφερθεί ότι εκκριτικές ώσεις GnRH καταγράφονται ήδη κατά την όψιμη εμβρυική ζωή όσο και κατά την πρώιμη νεογνική περίοδο. Καταστέλλονται όμως κατά την διάρκεια της  παιδικής ηλικίας για να επανεμφανιστούν όταν ξεκινήσει η εφηβεία. Αυτή η προσωρινή προεφηβική παύση του γοναδοστάτη (juvenile GnRH pause) οφείλεται ίσως στην αυξημένη ευαισθησία που παρουσιάζει η GnRH στις κυκλοφορούσες γεννητικές ορμόνες (feedback γοναδικών στεροειδών). Έτσι η GnRH εκκρίνεται κατά συνεχή τρόπο και όχι κατά ώσεις αναστέλλοντας την έκκριση των γοναδοτροπινών και άρα αποτρέπεται η εμφάνιση της ήβης. Εξάλλου στα προεφηβικά θήλεα άτομα είναι χαρακτηριστική η παρουσία ανοωθυλακιορρηκτικών κύκλων καθώς η υπερευαισθησία στο feedback έχει ως αποτέλεσμα οι γοναδοτροπίνες να μην καταφέρνουν πάντα να ολοκληρώσουν πλήρως την ανάπτυξη του ωοθυλακίου.

Το ακριβές ερέθισμα που επανενεργοποιεί την απελευθέρωση της GnRH ώστε να ξεκινήσει η εφηβική ωρίμανση, δεν έχει ακόμα πλήρως διευκρινιστεί. Είναι γνωστό ότι η έκκριση της  GnRH ρυθμίζεται τόσο από διεγερτικά όσο και από ανασταλτικά σήματα προερχόμενα από νευρο-ορμόνες και νευροδιαβιβαστές που δρουν στο επίπεδο του υποθαλάμου. ‘Ετσι, είναι πλέον αποδεκτό ότι η προοδευτική  ενεργοποίηση των GnRH-νευρώνων κατά την μετάβαση στην εφηβική ζωή, επιτυγχάνεται με την ταυτόχρονη μείωση των ανασταλτικών σημάτων και αύξηση των διεγερτικών ερεθισμάτων. Τα ανασταλτικά σήματα προέρχονται από ένα δίκτυο νευρώνων με βασικούς νευροδιαβιβαστές το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) και ενδογενή οπιοειδή πεπτίδια, ενώ τα διεγερτικά σήματα μεσολαβούνται από νοραδρενεργικούς και γλουταμινεργικούς νευροδιαβιβαστές.

Ωστόσο, σύμφωνα με πρόσφατα ερευνητικά δεδομένα, η ενεργοποίηση των υποθαλαμικών GnRH-νευρώνων και η αύξηση της κατά-ώσεις έκκρισης της GnRH, δεν ρυθμίζεται μόνο από την διασυναπτική νευρωνική επικοινωνία (transsynaptic inputs) αλλά και από την επικοινωνία μεταξύ κυττάρων γλοίας και νευρώνων (glia-to-neuron signals). Τα κύτταρα γλοίας, σε αντίθεση με τα διεγερτικά και ανασταλτικά σήματα από τους νευροδιαβιβαστές, διευκολύνουν την έκκριση της GnRH, μέσω αυξητικών παραγόντων (transforming growth factor-a, neuregulins). Και τα δύο αυτά δίκτυα επικοινωνίας που ρυθμίζουν την απελευθέρωση της GnRH υπόκεινται σε στενό έλεγχο από μια πληθώρα μεταγραφικών και διαβιβαστικών παραγόντων. Γίνεται λοιπόν αντιληπτό το πόσο πολύπλευροι και πολύπλοκοι είναι οι ήδη γνωστοί μηχανισμοί που ευθύνονται για την έναρξη της εφηβείας και της αναπαραγωγικής λειτουργίας. Ως εκ τούτου, η σύγχρονη έρευνα προσπαθώντας να κατανοήσει την νευροενδοκρινολογία της εφηβείας και να απαντήσει στο αρχικό ερώτημα που τέθηκε – ποιο είναι δηλαδή το ερέθισμα που διεγείρει τον υποθάλαμο να εκκρίνει την GnRH και να ξεκινήσει έτσι ένας καταρράκτης ορμονικών μεταβολών που θα καταλήξει στην αναπαραγωγική ωρίμασνη- στρέφεται περισσότερο στην αναγνώριση δικτύων επικοινωνίας και όχι μονήρων εξατομικευμένων παραγόντων.

Εκτός από την αναφερθείσα γενετική βάση της ήβης, είναι γνωστό ότι ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδων επηρεάζεται από ένα πλήθος ενδογενών και περιβαλλοντικών παραγόντων, οι οποίοι αλληλεπιδρούν με τους κεντρικούς νευρωνικούς ρυθμιστές της GnRH –που αναλύθηκαν παραπάνω- προκειμένου να καθοριστεί επακριβώς η έναρξη της εφηβικής ωρίμανσης. Οι ενδογενείς παράγοντες περιλαμβάνουν τόσο την κατάσταση ενεργειακών αποθεμάτων του οργανισμού όσο και το μεταβολικό status αυτού, πληροφορίες οι οποίες “ φτάνουν” στον εγκέφαλο μέσω περιφερικών ορμονών από το λιπώδη ιστό (πχ λεπτίνη), το γαστρεντερικό σωλήνα (πχ γκρελίνη),  και το πάγκρεας. Η δράση της λεπτίνης μάλιστα φέρεται να είναι καθοριστική όχι μόνο στα ερεθίσματα για την πρόσληψη τροφής αλλά και για την αναπαραγωγική διαδικασία ’ θεωρείται ως ένας απαραίτητος επιτρεπτικός παράγοντας για την έναρξη της εφηβείας.  Από την άλλη πλευρά, οι περιβαλλοντικοί παράγοντες που επηρεάζουν την εφηβική και αναπαραγωγική ωρίμανση, περιλαμβάνουν διάφορες στρεσσογόνες καταστάσεις, τις κλιματικές συνθήκες και την  ηλιακή ακτινοβολία, την πρόσληψη τροφής αλλά και την πιθανή έκθεση σε φυσικά ή συνθετικά οιστρογονικά συστατικά, γνωστά ως endocrine disruptors.

Τα βασικά συστατικά σε αυτήν την πολύπλοκη αλληλεπίδραση ενδογενών και εξωγενών παραγόντων -που σαν τελικό αποτέλεσμα έχει την εφηβική ωρίμανση και την απόκτηση αναπαραγωγικής ικανότητας- έχουν σε γενικές γραμμές ταυτοποιηθεί. Ωστόσο, μόλις το 2003 ανακοινώνεται μια σημαντική ανακάλυψη που έρχεται να προσθέσει νέα καθοριστικά δεδομένα στο νευροενδοκρινικό έλεγχο της εφηβείας και της αναπαραγωγής.

Τρεις ανεξάρτητες ερευνητικές ομάδες ανακοινώνουν σχεδόν ταυτόχρονα ότι ένα πρόσφατα ανακαλυφθέν πεπτίδιο, η κισπεπτίνη και ο υποδοχέας της (GPR54) που μέχρι τότε εμπλέκοταν ενεργά στην βιολογία του καρκίνου, είναι απαραίτητα στην έναρξη της ήβης. Οι ερευνητές της  πρώτης ομάδας από το πανεπιστήμιο Cambridge της Αγγλίας παρήγαγαν ποντίκια με γενετικά τροποποιημένες μεταλλάξεις στο γονίδιο του υποδοχέα GPR54, και παρατήρησαν ότι τα ποντίκια αυτά δεν ήταν πλέον ικανά να “μπουν” στην εφηβεία. Παράλληλα η ερευνητική ομάδα των Seminara et al από το πανεπιστήμιο Harvard των ΗΠΑ, και η ομάδα των de Roux et al από τη Γαλλία, ανακαλύπτουν ότι μέλη αιμομικτικών οικογενειών από την Σαουδική Αραβία, στα οποία  είχε διεγνωσθεί μια μορφή καθυστερημένης ενήβωσης – ο ιδιοπαθής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός- φέρουν μεταλλάξεις στο ίδιο γονίδιο, το γονίδιο του υποδοχέα GPR54.

Έκτοτε διενεργήθηκαν πολλές επιπρόσθετες μελέτες που αποκάλυψαν ότι το σύστημα της κισπεπτίνης και του υποδοχέα της, ίσως τελικά διαδραματίζει πολύ καθοριστικό ρόλο στον νευροενδοκρινικό αναπαραγωγικό άξονα, πέρα από το να δρα απλά ως η “πύλη” για την έναρξη της εφηβείας.

-Κατ’ αρχάς βρέθηκε ότι η χορήγηση κισπεπτίνης τόσο κεντρικά όσο και περιφερικά, διεγείρει την έκκριση της LH μέσω ενός GnRH-εξαρτώμενου μηχανισμού και μάλιστα σε δόσεις σημαντικά χαμηλότερες από οποιαδήποτε άλλη ουσία-διεγερτική της LH που είχε μέχρι τώρα μελετηθεί (Gottsh et al 2004, Thompson et al 2004, Navarro et al 2005).

-Στη συνέχεια, ερευνητές παρατήρησαν ότι χορηγώντας κισπεπτίνη κατ’ευθείαν στον εγκέφαλο θηλυκών πειραματοζώων, επάγεται ωορρηξία και επιταχύνεται η έναρξη της εφηβείας (Matsui et al 2004).

-Επιπλέον το γονίδιο της κισπεπτίνης (KiSS-1 gene) εκφράζεται σε περιοχές του εγκεφάλου που είναι γνωστό ότι είναι σημαντικές στη ρύθμιση της GnRH, όπως ο τοξοειδής και anteroventral πυρήνας (Greives 2007,Revel 2007).

- Ακόμα έχει προταθεί ότι το σύστημα KiSS-1/GPR54 ελέγχει τον ωοθηκικό κύκλο ρυθμίζοντας τους δύο τρόπους έκκρισης της GnRH: νευρώνες κισπεπτίνης στον anteroventral πυρήνα φέρονται να επάγουν την αιχμή της LH και έτσι να μεσολαβούν το θετικό feedback των οιστρογόνων στην απελευθέρωση της GnRH, ενώ νευρώνες κισπεπτίνης στον τοξοειδή πυρήνα φέρονται να προκαλούν τις ώσεις GnRH μεσολαβώντας έτσι το αρνητικό οιστρογονικό feedback (Maeda 2007, Adachi 2007).

- Επιπλέον, πέραν των γοναδικών στεροειδών, φαίνεται ότι και άλλοι ρυθμιστές-κλειδιά του γοναδοτροπικού άξονα (όπως η λεπτίνη) επάγουν τις δράσεις τους μέσω του συστήματος της κισπεπτίνης.

- Τέλος, είναι ενδιαφέρον ότι ενώ οι μεταλλάξεις που απενεργοποιούν τον GPR54 προκαλούν καθυστερημένη ενήβωση, “αντίθετες” μεταλλάξεις –που ευοδώνουν την δράση του GPR54 έχουν βρεθεί σε ασθενή με πρώιμη ήβη (Teles 2008).

Ο ακριβής ρόλος της κισπεπτίνης στο πολύπλοκο δίκτυο της εφηβικής ωρίμανσης, δεν έχει ακόμα πλήρως διευκρινιστεί. Ένα από τα άμεσα ερωτήματα που θα απαντηθεί με την περαιτέρω έρευνα είναι αν η κισπεπτίνη είναι όντως το πρωταρχικό ερέθισμα στην έναρξη της ήβης ή δρα ως ρυθμιστής άλλων ανώτερων διεργασιών.

Συμπερασματικά, η μετάβαση από την παιδική στην εφηβική ζωή και συνακόλουθα η απόκτηση της αναπαραγωγικής ικανότητας και διαιώνισης του είδους, αποτελεί ένα από τα μυστήρια της ανθρώπινης φύσης. Η περαιτέρω διερεύνηση του αποτελεί μια συνεχή πρόκληση για την σύγχρονη έρευνα στον ταχέως αναπτυσσόμενο τομέα της νευροενδοκρινολογίας.

---

Ενδεικτική βιβλιογραφία

(1)    Bhasin S. Experiments of nature--a glimpse into the mysteries of the pubertal clock. N Engl J Med. 2007 Aug 30;357(9):929-32.

(2)    Grumbach MM. The neuroendocrinology of human puberty revitised. Horm Res 2002;57:2-14.

(3)    Ojeda SR, Lomniczi A, Mastronardi C et al. Minireview: the neuroendocrine regulation of puberty: is the time ripe for a systems biology approach? Endocrinology. 2006 Mar;147(3):1166-74.

(4)    Ojeda SR, Roth C, Mungenast A et al. Neuroendocrine mechanisms controlling female puberty: new approaches, new concepts. Int J Androl. 2006 Feb;29(1):256-63;

(5)    Pinyerd B, Zipf WB. Puberty-timing is everything! J Pediatr Nurs. 2005 Apr;20(2):75-82.

(6)    de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Sep 16;100(19):10972-6.

(7)    Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty. N Engl J Med. 2003 Oct 23;349(17):1614-27.

(8)            Gottsch ML, Cunningham MJ, Smith JT et al. A role for kisspeptins in the regulation of            gonadotropin secretion in the mouse. Endocrinology 2004;145: 4073–7.

(9)    Thompson EL, Patterson M, Murphy KG et al. Central and peripheral administration of kisspeptin-10 stimulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. J Neuroendocrinol. 2004 Oct;16(10):850-8.

(10)    Navarro VM, Castellano JM, Fernández-Fernández R et al. Characterization of the potent luteinizing hormone-releasing activity of KiSS-1 peptide, the natural ligand of GPR54. Endocrinology. 2005 Jan;146(1):156-63.

(11)    Matsui H, Takatsu Y, Kumano S et al. Peripheral administration of metastin induces marked gonadotropin release and ovulation in the rat. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Jul 23;320(2):383-8.

(12)    Greives TJ, Mason AO, Scotti MA et al. Environmental control of kisspeptin: implications for seasonal reproduction. Endocrinology. 2007 Mar;148(3):1158-66.

(13)    Revel F, Ansel L, Klosen P et al. Kisspeptin: A key link to seasonal breeding. Rev Endocr Metab Disord 2007;8:57–65.

(14)    Maeda K, Adachi S, Inoue K, Ohkura S, Tsukamura H. Metastin/Kisspeptin and control of estrous cycle in rats. Rev Endocr Metab Disord. 2007;8 (1):21-9.

(15)    Adachi S, Yamada S, Takatsu Y, Matsui H, Kinoshita M, Takase K. Involvement of Anteroventral Periventricular Metastin/Kisspeptin Neurons in Estrogen Positive Feedback Action on Luteinizing Hormone Release in Female Rats. J Reprod Dev. 2007;53(2):367-78.

(16)    Teles M, Bianco SZ, Brito VN et al. An activating mutation in GPR54 gene causes gonadotrophin-dependent precocious puberty. American Endocrine Society Meeting, Boston, USA, 2006. OR34–3.

(17)    Shahab M, Mastronardi C, Seminara SB, Crowley WF, Ojeda SR, Plant TM. Increased hypothalamic GPR54 signaling: a potential mechanism for initiation of puberty in primates. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:2129–34.

ΠΗΓΗ

ΑΠΟΚΑΛΥΨΗ ΤΟ ΕΝΑΤΟ ΚΥΜΑ