Ντοπαμίνη, εγκεφαλικά μονοπάτια και φάρμακα

Η ντοπαμίνη είναι μια μονοαμίνη νευροδιαβιβαστής που παράγεται από νευρώνες (νευρικά κύτταρα) του εγκεφάλου που λέγονται ντοπαμινεργικοί. Τα κυτταρικά σώματα των ντοπαμινεργικών νευρώνων βρίσκονται στα παρακάτω σημεία του εγκεφάλου :

·        Συμπαγής μοίρα της μέλαινας ουσίας,η οποία αποτελεί τμήμα των βασικών γαγγλίων. Από τη μέλαινα εκφύονται λοιπόν οι νευράξονες που καταλήγουν στο ραβδωτό σώμα των βασικών γαγγλίων επίσης, όπου και συνάπτονται με χολινεργικούς νευρώνες.

 Η ντοπαμινεργική αυτή εννεύρωση παίζει σημαντικό ρόλο στην παθολογία της νόσου Πάρκινσον, στην οποία ήδη κατά την έναρξή της έχει εκφυλιστεί μεγάλο ποσοστό της μέλαινας ουσίας και τα ποσά της ντοπαμίνης που παράγονται είναι μειωμένα. Επιπλέον η συγκεκριμένη διασύνδεση ευθύνεται για τις λεγόμενες εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται κατά τη λήψη κυρίως των αντιψυχωτικών φαρμάκων.

·        Κοιλιακή καλύπτρα του μέσου εγκεφάλου. Από το σημείο αυτό εκφύονται νευρώνες που απολήγουν σε αρκετά μέρη του εγκεφάλου με σημαντικότερα τον προμετωπιαίο φλοιό και το μεταιχμιακό σύστημα. Η ντοπαμινεργική εννεύρωση του προμετωπιαίου φλοιού επιδρά στην αρτιότητα σύνθετων γνωστικών και εκτελεστικών λειτουργιών του ατόμου, ενώ οι συνδέσεις με το μεταιχμιακό σύστημα σχηματίζουν εκτός των άλλων το κύκλωμα της ανταμοιβής και εμπλέκονται στο μηχανισμό των εξαρτήσεων (για αναλυτικότερη ενημέρωση βλέπε εδώ).

·        Υποθάλαμος από τον τοξοειδή πυρήνα του οποίου εκφύονται νευράξονες που απολήγουν στην πρόσθια υπόφυση. Μέσω αυτή της σύνδεσης ρυθμίζεται η έκκριση της ορμόνης προλακτίνης.

Η ντοπαμίνη για να δράσει συνδέεται με τους αντίστοιχους υποδοχείς στους νευρώνες στόχους.Έχουν αναγνωρισθεί εώς τώρα 5 υποδοχείς που ονομάζονται D1, D2, D3, D4 και D5.

 Ο παραπάνω πίνακας περιλαμβάνει εξειδικευμένες πληροφορίες για τη διαφορετική κατανομή και λειτουργία των υποδοχέων της ντοπαμίνης. Εώς τώρα έχει εντοπιστεί η σημασία των D1 και D2υποδοχέων όσον αφορά την παθολογία ψυχικών διαταραχών και τη δράση φαρμάκων.Έτσι λοιπόν η θεωρία αιτιοπαθογένειας τηςσχιζοφρένειας δίνει το κύριο βάρος σε μια ανισορροπία της ντοπαμινεργικής νευροδιαβίβασης σε δύο κυκλώματα:

·        Μειωμένη ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση στον προμετωπιαίο φλοιό με υποδιέγερση των D1υποδοχέων, που ευθύνεται αφενώς για τις γνωστικές δυσλειτουργίες και αφετέρου για αρνητικά συμπτώματα όπως η έλλειψη κινήτρου, η παραμέληση του εαυτού, η αβουλία, η συναισθηματική άμβλυνση/επιπέδωση κ.α.

·        Αυξημένη ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση με υπερδιέγερση τωνD2υποδοχέωνστο μεταιχμιακό σύστημα που ευθύνεται για τα λεγόμενα θετικά συμπτώματα, δηλαδή τις παραληρητικές ιδέες και τις ψευδαισθήσεις.

Στην αιτιοπαθογένεια της σχιζοφρένειας εμπλέκονται και άλλοι νευροδιαβιβαστές με τους υποδοχείς τους. Ένα βασικό στοιχείο που πρέπει να έχουμε υπ’όψιν μας εξετάζοντας τις νευροβιολογικές οδούς είναι ότι υπάρχει εξαιρετικά υψηλή αλληλεπίδραση μεταξύ τους. Έτσι, γλουταμινεργικοί νευρώνες, δηλαδή νευρικά κύτταρα που χρησιμοποιούν το γλουταμινικό (Glu) ως νευροδιαβιβαστή, ρυθμίζουν την ντοπαμινεργική διαβίβαση καθώς συνάπτονται (μέσω ενδιάμεσων ανασταλτικών νευρώνων) με τους ντοπαμινεργικούς νευρώνες στην κοιλιακή καλύπτρα και τη μέλαινα ουσία. Αντίστοιχη ρύθμιση κάνουν σεροτονινεργικοί νευρώνεςσυναπτόμενοι με ντοπαμινεργικούς. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο αριθμός των συνάψεων μεταξύ των νευρικών κυττάρων στον εγκέφαλο είναι μέγεθος συγκρίσιμο με τον αριθμό των αστεριών του σύμπαντος! Το γεγονός αυτό και μόνο καθιστά εξαιρετικά πολύπλοκο το έργο της κατανόησης των νευρικών μονοπατιών και της εξεύρεσης στοχευμένων θεραπειών.

Φάρμακα που επιδρούν σε ντοπαμινικούς υποδοχείς :

Αντιψυχωτικά

Τα παλαιά αντιψυχωτικά όπως η αλοπεριδόλη είναι χημικές ουσίες που προσδένονται κυρίως στους D2υποδοχείς στο μεταιχμιακό σύστημα και τα βασικά γάγγλια. Η πρόσδεση στο μεταιχμιακό αποτρέπει την σύνδεση της υπερβολικής ποσότητας ντοπαμίνης που ήδη υπάρχει με τους υποδοχείς της, άρα αποτρέπει και τα θετικά συμπτώματα της ψύχωσης. Η πρόσδεση στους D2υποδοχείς των χολινεργικών νευρώνων του ραβδωτού συστήματος των βασικών γαγγλίων έχει αντίστοιχο αποτέλεσμα μείωσης της ντοπαμινεργικής επίδρασης, που όμως μεταφράζεται όπως προαναφέρθηκε στα εξωπυραμιδικά συμπτώματα, τα οποία είναι εν ολίγοις τρόμος, δυσκινησία, βραδυκινησία και δυσκαμψία. Η χορήγηση βιπεριδένης (Akineton), ενός κεντρικού δρώντα αντιχολινεργικού παράγοντα είναι η πρακτική που αναστρέφει τη δράση αυτή μέσω αποκλεισμού των Μ1 μουσκαρινικών υποδοχέων της ακετυλοχολίνης.

Τα νεότερα αντιψυχωτικά είναι

·        Ρισπεριδόνη

·        Ολανζαπίνη

·        Κουετιαπίνη

·        Αριπιπραζόλη

·        Ζιπρασιδόνη

·        Αμισουλπρίδη

·        Παλιπεριδόνη

·        Κλοζαπίνη

Η διαφορά τους από τα παλαιότερα είναι ότι εκτός από τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς συνδέονται και με άλλους όπως τους σεροτονινεργικούς 5ΗΤ2A & 5HT2C. Η βασική αυτή ιδιότητα έχει ευνοικά αποτελέσματα όσον αφορά τις εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες : Λόγω της σύναψης σεροτονινεργικών και ντοπαμινεργικών νευρώνων ο αποκλεισμός των 5ΗΤ2Α προκαλεί άρση της μείωσης της ντοπαμίνης που προκαλείται από τον αποκλεισμό των D2 υποδοχέων στο προαναφερόμενο στην αρχή του άρθρου κύκλωμα των βασικών γαγγλίων. Επιπλέον με τον ίδιο μηχανισμό αίρεται η αύξηση της προλακτίνης που προκαλείται ενίοτε ως ανεπιθύμητη ενέργεια από τα αντιψυχωτικά. Κάποια από τα ανωτέρω φάρμακα επιδρούν και σε άλλους υποδοχείς όπως τους 5ΗΤ1Α, 5ΗΤ1D & 5HT7 της σεροτονίνης , M1 της ακετυλοχολίνης, H1 ισταμίνης , α1 & α2 νοραδρεναλίνης.

Άλλη ευνοική ιδιότητα των νεότερων «άτυπων» αντιψυχωτικών είναι η ταχύτερη αποδέσμευση από τους υποδοχείς. Φαίνεται ότι το αντιψυχωτικό αποτέλεσμα δεν εξαρτάται από τη συνεχή δέσμευση των D2 υποδοχέων, εξαρτώνται όμως οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Άρα η ταχεία αποδέσμευση σημαίνει πρακτικά λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Αντικαταθλιπτικά

Η ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση εμπλέκεται και σε άλλες διαταραχές. Στηνκατάθλιψη για παράδειγμα σε περιπτώσεις που προεξάρχουν συμπτώματα όπως η ανηδονία,η κλινοφιλία, η μειωμένη ενεργητικότητα, η κόπωση, η μειωμένη συγκέντρωση, η εισαγωγή φαρμακευτικού παράγοντα που ενισχύει την ντοπαμινεργική δράση στον προμετωπιαίο φλοιό έχει θεαματικά αποτελέσματα συνήθως.Ουσιαστικά μπορούμε να πούμε ότι στο κύκλωμα του προμετωπιαίου φλοιού η ντοπαμίνη και η νοραδρεναλίνη έχουν παρεμφερείς επιδράσεις. Το αντικαταθλιπτικό βουπροπιόνη (NDRI) είναι το κύριο σκεύασμα που ασκεί τις επιδράσεις αυτές καθώς αναστέλλοντας την αντλία επαναπρόσληψης ντοπαμίνης (DAT) αυξάνει την ποσότητά της στη σύναψη και άρα την ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση.

Ενισχυτική δράση στην τελευταία ασκούν εμμέσως οι SNRIs βενλαφαξίνη και ντουλοξετίνη αναστέλλοντας την αντλία επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης (NET) καθώς έχει βρεθεί ότι στον προμετωπιαίο φλοιό η ΝΕΤ έχει μεγαλύτερη συγγένεια για την ντοπαμίνη! Έμμεση ενίσχυση στη ντοπαμινεργική νευροδιαβίβαση ασκεί ηαγκομελατίνη καθώς και οι SSRIsφλουοξετίνη και σερτραλίνη.

Διεγερτικά του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

Εδώ ανήκουν η μεθυλφαινιδάτη άμεσης (Ritalin) και παρατεταμένης αποδέσμευσης (Concerta) και η μοδαφινίλη που δρουν αναστέλλοντας την αντλία επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης (DAT). Οι παράγοντες αυτοί χρησιμοποιούνται στη θεραπεία τηςΔΕΠΥ και της ναρκοληψίας (υπερβολικής υπνηλίας). Η χρήση τους πρέπει να γίνεται με προσοχή και πάντα υπό την επίβλεψη ειδικού.

Ναρκωτικές ουσίες

Το ευφορικό αποτέλεσμα των ναρκωτικών ουσιών στον άνθρωπο προκαλείται από άμεση ή έμμεση αύξηση της ντοπαμίνης στον επικλινή πυρήνα του μεταιχμιακού συστήματος (βλέπε εδώ). Άμεση ενίσχυση της ντοπαμινεργικής νευροδιαβίβασης προκαλούν η κοκαίνη και η αμφεταμίνη μέσω αναστολής της αντλίας επαναπρόσληψης της ντοπαμίνης (DAT). Η επίδραση αυτή έχει μελετηθεί εκτενώς καθώς έχει από παλιά αναγνωριστεί η συσχέτιση των ουσιών αυτών με την πρόκληση ψυχωτικών συμπτωμάτων παρόμοιων με των ψυχωτικών διαταραχών και της σχιζοφρένειας. Αποτελεί μια έμμεση απόδειξη ότι η υπερβολική αύξηση της ντοπαμίνης εμπλέκεται με την παθοφυσιολογία της ψύχωσης.

 Οι τρόποι επίδρασης γενικά σε όλους τους υποδοχείς μπορεί να ποικίλλοι και ιδιαίτερα πολύπλοκοι και η ανάλυσή τους ξεφεύγει από τους στόχους του παρόντος άρθρου, το οποίο ήδη αποτελεί δύσκολο κείμενο για τον ανεκπαίδευτο αναγνώστη. Παρ’όλ’αυτά είναι αρκετά συχνές οι απορίες που προκύπτουν από ασθενείς και συγγενείς για το πώς δρουν τα διάφορα ψυχιατρικά σκευάσματα, ενώ η παραφιλολογία …είναι πολύ εκτεταμένη. Έτσι λοιπόν το άρθρο αυτό σε συνδυασμό με τα προηγούμενα για τη σεροτονίνη και τη νοραδρεναλίνη φιλοδοξεί να καλύψει σε επαρκή βαθμό τις απορίες αυτές. Ούτως ή άλλως βρισκόμαστε στην εποχή που η σωστή ενημέρωση έχει τεράστια σημασία.

Τέλος δε θα μπορούσε να μην αναφερθεί ότι η έρευνα στα πεδία αυτά είναι διαρκώς εξελισσόμενη. Η διαλεύκανση όλων και περισσότερων λεπτομερειών σχετικά με τα μονοπάτια του εγκεφάλου θα οδηγήσει σε μεγαλύτερη κατανόηση της λειτουργίας του. Ο απώτερος στόχος της δημιουργίας νέων φαρμακευτικών παραγόντων που θα είναι τόσο εξειδικευμένοι ώστε να μην προκαλούν γενικευμένες επιδράσεις (μέσα στις οποίες περιλαμβάνονται και οι ανεπιθύμητες ενέργειες) είναι στο προσκήνιο.

kalimeristherapist

ΑΠΟΚΑΛΥΨΗ ΤΟ ΕΝΑΤΟ ΚΥΜΑ